Este trabajo de investigación fue pionero para la ejecución de normas de procedimiento o conductas clínicas de probada eficacia y mínimo riesgo de hacer daño. Vale la pena recordarlo para entender por qué y cómo se practica hoy la medicina.

Tratamiento con glucocorticoides anteparto

palabras claves: glucorticoides anteparto; betametasona; daño cerebral; maduración pulmonar; surfactante pulmonar

Mucho tiempo transcurrió desde que se publicaron los estudios iniciales de Liggins y Howie demostrando la eficacia del uso de 2 cursos -de 2 dosis cada uno- de un glucocorticoide anteparto, y su acepatación por la comunidad de obstetras en los Estados Unidos.

Los estudios recomendaban el uso de betametasona entre las semanas 24 y 34 del embarazo para mejorar la liberación de surfactante pulmonar en prematuros y evitar o disminuir la posibilidad de presentación de la grave enfermedad pulmonar por su deficiencia (llamada Enfermedad de Membrana Hialina). Este surfactante estabiliza los alveolos pulmonares y garantiza, así, su función de intercambio gaseoso y de oxigenación.

Dice Alistair G. S. Philip que en conversaciones con Dr. Liggins, éste atribuía esa demora en su aceptación al hecho de que los neonatólogos resentían que los obstetras se estuvieran inmiscuyendo en su territorio. Para el Dr. Philip, el obstáculo lo produjeron los obstetras porque el papel original se publicó en una revista científica pediátrica. Todavía en 1977, cuando yo hacía mi fellowship de Neonatología en el Children’s Hospital of Denver, quien más se oponía al uso de corticoides antenatales era el Dr. Frederick C. Battaglia, pediatra, fisiólogo fetal e investigador muy reconocido, por razón de sus hallazgos en los cerebros de ratones expuestos a corticoides antenatales. Él descubrió que estos ratones tenían cerebros de menor peso y volumen. Hallazgos similares se ha reportado luego en cerebros humanos, cuando las recomendaciones iniciales de Liggins y Howie se ignoraron y prácticamente cada obstetra “creó” arbitrariamente su sistema de dosificación, con lo que se cayó en dosis inadecuadas pero, más nocivamente, en dosis exageradas en frecuencia, en concentraciones y en tiempos más extensos y edades gestacionales o muy cortas o muy avanzadas.

En 1994, el Consensus Development Conference del NIH (National Institute of Health, de los Estados Unidos), le dedica la discusión al efecto de los corticoides antenatales en la maduración fetal y el resultado perinatal favorable de esta medida casi abandonada por los obstetras. Habían transcurridos 25 años de aquel estudio pionero de Liggins y Howie y era necesario retomar la iniciativa terapéutica. Como algo propio de las actividades humanas, se entró entonces en el extremo del entusiasmo y en la variedad no probada de modelos de tratamiento, que se constituyeron en un abuso nocivo. La tesis de Battaglia se probó al relacionar multidosis de corticoides, no sugeridas en los estudios de Liggins y Howie, con compromiso de la integridad cerebral en fetos humanos. Hoy, a pesar de algunos descalabros en la lectura de literatura científica, el uso de los corticoides antenatales por los clínicos ha mejorado y el daño que nunca se persiguió, ha desaparecido.

Dicho esto, oigámoslo de la pluma del Profesor G. G. (Mont) Liggins, de la Universidad de Auckland, en Nueva Zelandia.

Buscando “un tópico de investigación que fuera importante y con solución”, como se le había aconsejado al llegar a la Universidad de Auckland para servir en ginecología y obstetricia, Mont optó por investigar el papel que se le venía sugiriendo a la glándula pituitaria en la iniciación de la labor del parto, con el objeto de descubrir la forma de evitar la prematuridad. Así perfeccionó primero la técnica de destruir la glándula pituitaria fetal en ovejas. Al pasar un año sabático en la Universidad de California en Davis, en la Escuela de Veterinaria trabajó con Peter Kennedy, patólogo, y encontró que las ovejas preñadas de fetos hipofisectomizados no iniciaban su labor de parto. Por esta razón, los embarazos de estas ovejas tenía que ser interrumpidos por operación cesáreas. Ahora, ¿cuál era el mediador de la actividad hipofisiaria? Las observaciones de animales adrenalectomizados sugerían que las adrenales parecían ser las responsables. Al regresar a Auckland comenzó a inyectar a los fetos hipofisectomizados con cortisol y notó que se inducía labor, incluso prematuramente. Ahora, parecía que se había descubierto la forma de iniciación de la labor en el feto humano y que esto llevaría a la prevención de la prematuridad. Sin embargo, a pesar de confirmar su papel en otros animales, esto no se cumplió en el feto humano ni en otros primates. Pero en este momento de sus investigaciones, observó que los pulmones de corderos nacidos prematuramente después de la infusión de cortisol, sobrevivían la prematuridad y presentaban una arquitectura pulmonar inapropiadamente madura, mucho más madura para su edad gestacional. Los corticoesteroides inyectados a la mujer embarazada cruzaban la placenta e inhibían la secreción de cortisol de las glándulas adrenales del feto. Eureka!

Contactó entonces a su amigo y neonatólogo, Ross Howie, para utilizar betametasona en mujeres embarazadas con amenaza de parto prematuro, en un estudio doblemente ciego y controlado. ¿Por qué betametasona? Porque se requería una formulación de larga actuación (long-acting) en forma de suspensión y la ampolla de placebo era más fácil que imitara la betametasona que otro glucocorticoide.

Los resultados fueron expectaculares y se publicaron en 1972. Nueve otros estudios dieron los mismos resultados: una franca y drástica disminución de la enfermedad por inmadurez pulmonar o enfermedad de membrana hialina; y una significativa disminución de la mortalidad neonatal de los prematuros.

Lecturas recomendadas:

(1) Liggins GC: Premature parturition following infusion of corticotrophin or cortisol into fetal lambs. J Endocrinol. 1968;42:424-429
(2) Liggins GC, Howie RN: A controlled trial of antepartum corticosteroid treatment of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics. 1972;50:515-525
(3) Liggins GC, Kennedy PC, Holm LW: Failure of initiation of parturition after electrocoagulation of the pituitary of the fetal lamb. Am J Obstet Gynecol. 1967;98:1080-1086