El uso de corticoides antenatales para acelerar la madurez pulmonar en fetos prematuros es reconocida desde los trabajos iniciales de Liggins y Howie (Liggins GC, Howie RN: A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for the prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972;50:515-525). Un esquema fue sugerido y el seguimiento del mismo reveló efectos favorables en la madurez pulmonar del prematuro sin efectos nocivos cognitivos ni del desarrollo neurológico, a largo plazo.

Sin embargo, el uso de los corticoides antenatales con dosis múltiples cuando el riesgo de parto prematuro persistía después del primer curso, o el uso arbitrario de múltiples dosis aún sin evidencia certera de parto prematuro inminente, reveló efectos deletéreos sobre el cerebro del animal experimental y de prematuros humanos. Varios son los trabajos que dieron estas revelaciones incómodas y la voz de alarma para evitar salirse del esquema original.

Hoy, desafortunadamente, estas conductas peligrosas se siguen dando: “iniciar desde la semana 27 porque este embarazo no va a llegar al término”, “iniciar desde temprano en la gestación porque el embarazo múltiple siempre termina prematuramente”, “iniciar porque un prematuro previo indica otro prematuro en embarazo subsiguiente”, por lo que creo prudente traer dos estudios con 18 años de separación, para enfatizar que el efecto nocivo sobre las neuronas es cierto y que, a pesar de que se viene presentando evidencia de ello por muchos años, la práctica no es abandonada y debe ser abandonada.

 

1997

 

Dunlop SA, Archer MA, Quinlivan JA et al: Repeated Prenatal Corticosteroids Delay Myelination in the Ovine Central Nervous System. J Mater-Fetal Med.1997;6:309-313

 

Diseño y metodología:

 Ovejas preñadas fueron agrupadas al azar para (1) recibir múltiples dosis de corticoesteroides, o, (2) recibir un placebo en base a solución salina. Las dosis de betametasona im era de 0.5mg/kg y se dabe en los días 104, 111, 118 y 124 del embarazo de las ovejas, cuyo término es de 150 días. Los animales control recibieron la misma dosis de solución salina y durante los mismos días de la gestación del grupo expuesto a betametasona. Para evitar que ocurrieran partos prematuros, a todas las ovejas se les dio una dosis de 150mg de medroxiprogesterona en el día 100 de la gestación. En el día 125 se les practicó cesárea a todas las ovejas. Los cerebros se pesaron y midieron una vez extraídos. Luego los nervios ópticos fueron disecados y los elementos retrobulbares fueron analizados con microscopía electrónica.

 

Resultados:

Los cerebros del grupo que recibió las múltiples dosis de corticoesteroides eran más pequeños y pesaban menos pero la diferencia no era significativa con el grupo contro. Sin embargo, los nervios ópticos se notaron menos maduros y con menor número de axones que, además, en porcentajes superiores no estaban mielinizados.

 

Conclusión:

El uso de inyecciones repetidas y cursos múltiples de corticoesteroides tendría un efecto nocivo y deletéreo sobre el desarrollo del sistema nervioso central.

 

2015

 

Santucci Franca M, Fernandez Moron A, Araujo Jr E, et al: Neonatal neuronal apoptosis after betamethasone administration in pregnant Wistar rats. J Mater-Fetal & Neon Med2015;doi:10.3109/1467058.2015.1035639

 

Diseño y metodología:

A 10 ratas Wistar embarazadas se les inyectó betametasona o placebo. Entre los 98 ratones recién nacidos se hicieron 3 grupos terapéuticos, por la dosis utilizada:

(1) dosis terapéutica (DT, 20mg/kg)

(2) dosis triple (3DT, 60mg/kg)

(3) 9 dosis terapéuticas (9DT, 180mg/kg)

El grupo control (CTR) fue constituido por 48 ratones, cuyas madres no fueron inyectadas sino con un placebo.

La apoptosis fue medida por inmunofluorescencia usando un ensayo TUNEL. Se utilizaron para el análisis estadístico la prueba de Tukey-Kramer y la prueba de Krustal-Wallis.

 

Resultados:

La región CA1 del hipocampo de las ratas de los grupo DT y 3DT hubo cambios significativos comparada con la del grupo control, CTR.   Comparado con CTR, hubo un aumento significativo (p<0.0001) de la apoptosis a nivel del girus dentatus (GD) de los animales en los grupos DT y 3DT. No hubo diferencias significativas para las regiones cerebrales CA2 y CA3, como tampoco en la región de la amígdala cerebral y la corteza.

 

Conclusión:

La administración prenatal de betametasona produce cambios significativos en la apoptosis de las regiones cerebrales CA1 y del girus dentatus (GD).

 

Comentarios.

La mielinización es un proceso del desarrollo del sistema nervioso que se concentra alrededor de los axones neuronales y permite así la transmisión de los impulsos nerviosos, creando esa red de interconexiones necesaria para la función íntegra del sistema nervioso. La integridad del proceso de mielinización permite además lograr que la transmisión de los impulsos se logre a las velocidades necesarias para la función. La desmielinización del nervio óptico no permite la función visual o la altera significativamente.

La apoptosis es una muerte celular programada y, por tanto, ordenada para que la célula que ya cumplió su misión en la génesis de tejidos u órganos de paso a otras y permita el desarrollo de esos sistemas. En el sistema nervioso central, por ejemplo, para que se de el establecimiento correcto de circuitos neuronales, deben “morir” células nerviosas que no establecen contactos sinápticos.

Es un proceso “fríamente calculado” y regulado que, si alterado, produce malformaciones estructurales y funcionalidad anómala o ausente de las células. Esa alteración, que puede ser en la dirección de producir mayor o menor apoptosis, es responsable de defectos en el desarrollo, enfermedades tumorales y autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas, procesos infecciosos, etc.

Estas investigaciones en el laboratorio con animales experimentales no se puede extrapolar de uno a uno al ser humano, pero son determinantes para demostrarnos que la exposición antenatal del cerebro en desarrollo es altamente vulnerable a la inyección de betametasona y a sus dosis repetidas. El efecto beneficioso de la betametasona es innegable como lo es su efecto deletéreo. La diferencia está en relación con la dosificación de ella.